慶歷三年（1043年）四月，正在「謀取橫山，規河南」的韓琦與范仲淹一同奉調回京，同任樞密副使。宋夏轉入和議後，韓琦、范仲淹等入朝為執政大臣。仁宗也想勵精圖治，有所作為，因而特別禮遇韓琦、范仲淹、富弼等人，並催促他們盡快拿出救世方案。

當時，李元昊以契丹為後援，在宋夏和議中態度強硬，向宋朝要挾「歲賜、割地、不稱臣、弛鹽禁、至京市易、自立年號、更兀卒為吾祖，鉅細凡十一事」。宰相晏殊及兩府大臣大多厭戰，「將一切從之」，韓琦堅決反對。此年七月，他上《論備御七事奏》，認為當務之急為：「一曰清政本，二曰念邊計，三曰擢材賢，四曰備河北，五曰固河東，六曰收民心，七曰營洛邑」。接著又陳述救弊八事，即「選將帥，明按察，豐財利，遏僥倖，進能吏，退不才，謹入官，去冗食」。面對北宋中期積貧積弱的國勢，韓琦提出以整頓吏治，選拔人才為主要內容的改革措施，與是年九月范仲淹在《答手詔條陳十事》中所列出的十項改革方案基本一致，切中時弊。這次由范仲淹主持，韓琦、富弼等人積極參與的政治改革，就是歷史上有名的「慶歷新政」。

八月，范仲淹任參知政事，富弼為樞密副使，積極推行各項新政措施。是年，陝南大旱，饑民紛紛加入張海、郭邈山等領導的農民起義隊伍。仁宗命韓琦宣撫陝西。韓琦調集西北善於山地作戰的官軍，迅速鎮壓了起義，同時鑒於災情嚴重，還採取了一些果斷措施，如：選派官吏分赴各州縣，發放官糧賑濟饑民；減免各種苛雜的賦役；考察官吏，選賢任能，罷黜庸陋之人；將軍隊中老弱不堪征戰者淘汰一萬餘人，以減少用度。他不但大舉修繕鄜延路的城寨，還認為應該等到西夏同意歸還侵佔宋朝的土地後再同意議和。

慶歷四年（1044年）春，韓琦宣撫陝西回到開封。五月，上陳西北邊防攻守四策，認為「今當以和好為權宜，戰守為實務。請繕甲厲兵，營修都城，密定討伐大計」。

慶歷新政的實施，遭到了一些守舊派官僚的激烈反對。他們誣告新政官僚結成朋黨，欺罔專權。范仲淹不自安，遂於同年六月以「防秋」為名，宣撫陝西、河東。八月，富弼宣撫河北。

慶歷五年（1045年）正月，執行新政的杜衍、范仲淹、富弼全都被貶職出朝。韓琦為人爽直，對於軍政大事，向來是「必盡言」，他雖為樞密副使，主管軍事，但事關中書的事，也要「指陳其實」，有的同僚不高興，仁宗卻瞭解他，說「韓琦性直」。對於范仲淹、富弼的貶謫，韓琦挺身而出，據理辨析，但沒有結果。隨後，韓琦陳述十三條理由，支持涇原路帥臣尹洙反對渭州宿將劉滬修建水洛城（今甘肅莊浪）的舉動，但朝論「不謂然」，他心灰意冷，遂自請出外，於三月被罷去樞密副使之職，以資政殿學士出知揚州。至此，主持慶歷新政的主要人物全被逐出朝廷，短暫的「新政」以失敗告終。